Роль почек в гомеостазе глюкозы: механизмы эффективности ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа

Почки – ключевой орган, поддерживающий гомеостаз глюкозы в организме. Наиболее важными и клинически интересными транспортерами глюкозы на уровне почек являются натрий-глюкозные котранспортеры 1 типа (НГЛТ-1) и 2 типа (НГЛТ-2). Их адекватная работа в условиях эугликемии обеспечивает полную реабсорбцию глюкозы почками. Однако при сахарном диабете 2 типа (СД2) возникает необходимость в ингибировании действия этих транспортеров. Ингибиторы НГЛТ-2 (иНГЛТ2) обеспечивают снижение уровня глюкозы крови за счет глюкозурии. Одновременно с глюкозурией возникает натрийурез, что обеспечивает снижение активности системной и почечной ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, снижение активности симпатической нервной системы, снижение АД, уменьшение выраженности интерстициального отека. В совокупности это определяет кардиопротективные и нефропротективные эффекты иНГЛТ-2. Таким образом, препараты этого класса должны назначаться всем пациентам с СД2 и наличием хронической болезни почек (ХБП) и/или сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ). Более того, данные клинических исследований, а также современные клинические рекомендации диктуют необходимость назначения иНГЛТ-2 при ХБП и сердечной недостаточности даже в отсутствие СД2.

1. Sędzikowska A, Szablewski L. Human glucose transporters in renal glucose homeostasis. Int J Mol Sci. 2021; 22(24): 13522. doi: 10.3390/ijms222413522.

2. Sun B, Chen H, Xue J et al. The role of GLUT2 in glucose metabolism in multiple organs and tissues. Mol Biol Rep. 2023; 50(8): 6963–74. doi: 10.1007/s11033-023-08535-w.

3. Hotait ZS, Lo Cascio JN, Choos END et al. The sugar daddy: The role of the renal proximal tubule in glucose homeostasis. Am J Physiol Cell Physiol. 2022; 323(3): C791–803. doi: 10.1152/ajpcell.00225.2022.

4. Vallon V. Glucose transporters in the kidney in health and disease. Pflugers Arch. 2020; 472(9): 1345–70. doi: 10.1007/s00424-020-02361-w.

5. Gronda EG, Vanoli E, Iacoviello M et al. Renal effects of SGLT2 inhibitors in cardiovascular patients with and without chronic kidney disease: Focus on heart failure and renal outcomes. Heart Fail Rev. 2023; 28(3): 723–32. doi: 10.1007/s10741-021-10211-9.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и соавт. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й выпуск. М. 2023. doi: 10.14341/DM13042.

7. Brown E, Heerspink HJL, Cuthbertson DJ et al. SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: Established and emerging indications. Lancet. 2021; 398(10296): 262–76. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00536-5.

8. Rieg T, Vallon V. Development of SGLT1 and SGLT2 inhibitors. Diabetologia. 2018; 61(10): 2079–86. doi: 10.1007/s00125-018-4654-7.

9. Upadhyay A. SGLT2 inhibitors and kidney protection: Mechanisms beyond tubuloglomerular feedback. Kidney360. 2024; 5(5): 771–82. doi: 10.34067/KID.0000000000000425.

10. Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP. Extraglycemic effects of SGLT2 inhibitors: A review of the evidence. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13: 161–74. doi: 10.2147/DMSO.S233538.

11. You Y, Zhao Y, Chen M et al. Effects of empagliflozin on serum uric acid level of patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2023; 15(1): 202. doi: 10.1186/s13098-023-01182-y.

12. Liu Y, Wu M, Xu B et al. Empagliflozin alleviates atherosclerosis progression by inhibiting inflammation and sympathetic activity in a normoglycemic mouse model. J Inflamm Res. 2021; 14: 2277–87. doi:10.2147/JIR.S309427.

13. Packer M, Wilcox CS, Testani JM. Critical analysis of the effects of SGLT2 inhibitors on renal tubular sodium, water and chloride homeostasis and their role in influencing heart failure outcomes. Circulation. 2023; 148(4): 354–72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064346.

14. Zhang J, Wei J, Jiang S et al. Macula densa SGLT1-NOS1-tubuloglomerular feedback pathway, a new mechanism for glomerular hyperfiltration during hyperglycemia. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(4): 578–93. doi: 10.1681/ASN.2018080844.

15. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV protection in the EMPA-REG outcome trial: a “thrifty substrate” hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39(7): 1108–14. doi: 10.2337/dc16-0330.

16. Cuenoud B, Hartweg M, Godin JP et al. Metabolism of exogenous D-beta-hydroxybutyrate, an energy substrate avidly consumed by the heart and kidney. Front Nutr. 2020; 7: 13. doi:10.3389/fnut.2020.00013.

17. Park CH, Lee B, Han M et al. Canagliflozin protects against cisplatin-induced acute kidney injury by AMPK-mediated autophagy in renal proximal tubular cells. Cell Death Discov. 2022; 8(1): 12. doi:10.1038/s41420-021-00801-9.

18. Onishi A, Fu Y, Patel R et al. A role for tubular Na(+)/H(+) exchanger NHE3 in the natriuretic effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin. Am J Physiol Renal Physiol. 2020; 319(4): F712–28. doi: 10.1152/ajprenal.00264.2020.

19. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек. Национальная Ассоциация нефрологов. 2024. Доступ: https://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2024/06/КР_ХБП_от_10.06.2024.pdf (дата обращения – 01.11.2024).

20. Хасанов Н.Р. Эффекты применения ингибитора натрийглюкозного котранспортера 2 типа дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(8): 83–90. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4049.

21. Trum M, Riechel J, Wagner S. Cardioprotection by SGLT2 inhibitors-does it all come down to Na(+)? Int J Mol Sci. 2021; 22(15): 7976. doi: 10.3390/ijms22157976.

22. Philippaert K, Kalyaanamoorthy S, Fatehi M et al. Cardiac late sodium channel current is a molecular target for the sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor empagliflozin. Circulation. 2021; 143(22): 2188–204. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053350.

23. Fitchett D, Zinman B, Wanner C et al.; EMPA-REG OUTCOME® Trial Investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: Results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J. 2016; 37(19): 1526–34. doi:10.1093/eurheartj/ehv728.

24. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: Results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation. 2018; 137(4): 323–34. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032038.

25. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347–57. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.

26. Cherney DZ, Pratley RE, Charbonnel B et al. The VERTIS CV trial. Cardiovascular outcomes following ertugliflozin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease. Presentation at: the 56th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. September 21–25, 2020; Virtual ScientificSessions. Available from: https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2020.html (date of access – 01.11.2024).

27. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of care in diabetes – 2024. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S158–78. doi: 10.2337/dc24-S009.

28. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(11): 311–374. doi: 10.15829/1560-4071-2020-4083.

29. Ларина В.Н., Скиба И.К., Скиба А.С. Краткий обзор обновлений клинических рекомендаций по хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2021 года. Российский кардиологический журнал. 2022; 27(2): 97–105. doi: 10.15829/1560-4071-2022-4820.

30. Для лекарственного препарата Форсига® (дапаглифлозин) зарегистрировано новое показание: хроническая болезнь почек. Сахарный диабет. 2021; 24(5): 487.

31. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2024; 105(4S): S117–314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018.