Роль β-аррестинов и E-кадгерина в патогенезе гормон роста- и пролактин-секретирующих аденом гипофиза: обзор литературы

Гормон роста- и пролактин-секретирующие аденомы гипофиза отличаются высокой вариабельностью клинического течения и ответа на проводимую терапию. В последние годы активно изучаются молекулярные биомаркеры, ассоциированные с характером роста и гормональной секреции аденом гипофиза для их возможного применения в качестве прогностических факторов, определяющих тактику ведения пациентов. Одними из перспективных молекул в этом плане являются β-аррестины и E-кадгерин. β-Аррестины представляют собой многофункциональные адаптерные белки, модулирующие пролиферацию, миграцию ряда опухолевых клеток и их чувствительность к атипролиферативной терапии. E-кадгерин – ключевой трансмембранный белок клеточной адгезии, который, помимо структурной роли, также регулирует пролиферацию, дифференцировку и защиту клеток от апоптоза. В представленном обзоре приводятся результаты исследований из базы PubMed, касающихся роли β-аррестинов и E-кадгерина в патофизиологии гормон роста- или пролактин-секретирующих аденом гипофиза с акцентом на потенциальные возможности определения этих белков как биомаркеров прогноза эффективности медикаментозной терапии аналогами соматостатина при акромегалии и агонистами дофаминовых рецепторов при пролактиномах.                                                                                          

1. Daly AF, Beckers A. The epidemiology of pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2020;49(3):347–55. doi: 10.1016/j.ecl.2020.04.002.

2. Mete O, Lopes MB. Overview of the 2017 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2017;28(3):228–43. doi: 10.1007/s12022-017-9498-z.

3. Пржиялковская Е.Г., Мокрышева Н.Г., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Анциферов М.Б.c соавт. Клинические рекомендации «Акромегалия» (проект). Ожирение и метаболизм. 2024;21(2):215–249.doi: 10.14341/omet13153.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Андреева Е.Н., Гринева Е.Н., Марова Е.И. c соавт. Клинические рекомендации «Гиперпролактинемия» (проект). Ожирение и метаболизм. 2023;20(2):170–188. doi: 10.14341/omet13002.

5. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, Wass JA; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):273–88. doi:10.1210/jc.2010-1692.

6. Fleseriu M, Biller BMK, Freda PU, Gadelha MR, Giustina A, Katznelson L et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary. 2021;24(1):1–13. doi: 10.1007/s11102-020-01091-7.

7. Asa SL, Mete O, Perry A, Osamura RY. Overview of the 2022 WHO classification of pituitary tumors. Endocr Pathol. 2022;33(1):6–26. doi: 10.1007/s12022-022-09703-7.

8. Song Q, Ji Q, Li Q. The role and mechanism of β-arrestins in cancer invasion and metastasis (Review). Int J Mol Med. 2018;41(2):631–39.doi: 10.3892/ijmm.2017.3288.

9. Smith JS, Rajagopal S. The β-arrestins: Multifunctional regulators of G protein-coupled receptors. J Biol Chem. 2016;291(17):8969–77. doi: 10.1074/jbc.R115.713313.

10. Aamna B, Kumar Dan A, Sahu R, Behera SK, Parida S. Deciphering the signaling mechanisms of β-arrestin1 and β-arrestin2 in regulation of cancer cell cycle and metastasis. J Cell Physiol. 2022;237(10):3717–33. doi: 10.1002/jcp.30849.

11. Mangili F, Giardino E, Treppiedi D, Barbieri AM, Catalano R, Locatelli M et al. Beta-arrestin 2 is required for dopamine receptor type 2 inhibitory effects on AKT phosphorylation and cell proliferation in pituitary tumors. Neuroendocrinology. 2021;111(6):568–79. doi: 10.1159/000509219.

12. Di Muro G, Mangili F, Esposito E, Barbieri AM, Catalano R, Treppiedi D et al. β-arrestin 2-biased dopamine receptor type 2 (DRD2) agonist is more efficacious than cabergoline in reducing cell proliferation in PRL-secreting but not in non-functioning pituitary tumor cells. Cancers (Basel). 2023;15(12):3218. doi: 10.3390/cancers15123218.

13. Beaulieu JM, Gainetdinov RR. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol Rev. 2011;63(1):182–217. doi: 10.1124/pr.110.002642.

14. Spada A, Mantovani G, Lania AG, Treppiedi D, Mangili F, Catalano R et al. Pituitary tumors: Genetic and molecular factors underlying pathogenesis and clinical behavior. Neuroendocrinology. 2022;112(1):15–33. doi: 10.1159/000514862.

15. Treppiedi D, Mangili F, Giardino E, Catalano R, Locatelli M, Lania AG et al. Cytoskeleton protein filamin A is required for efficient somatostatin receptor type 2 internalization and recycling through Rab5 and Rab4 sorting endosomes in tumor somatotroph cells. Neuroendocrinology. 2020;110(7–8):642–52. doi: 10.1159/000503791.

16. Gatto F, Feelders R, van der Pas R, Kros JM, Dogan F, van Koetsveld PM et al. β-Arrestin 1 and 2 and G protein-coupled receptor kinase 2 expression in pituitary adenomas: Role in the regulation of response to somatostatin analogue treatment in patients with acromegaly. Endocrinology. 2013;154(12):4715–25. doi: 10.1210/en.2013-1672.

17. Gatto F, Biermasz NR, Feelders RA, Kros JM, Dogan F, van der Lely AJ et al. Low beta-arrestin expression correlates with the responsiveness to long-term somatostatin analog treatment in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2016;174(5):651–62. doi: 10.1530/EJE-15-0391.

18. Coelho MCA, Vasquez ML, Wildemberg LE, Vazquez-Borrego MC, Bitana L, Camacho AHDS et al. Molecular evidence and clinical importance of β-arrestins expression in patients with acromegaly. J Cell Mol Med. 2018;22(4):2110–16. doi: 10.1111/jcmm.13427.

19. Akdemir AS, Metin Armagan D, Polat Korkmaz O, Ozkaya HM, Kadioglu P, Gazioglu N et al. Association between β-arrestin-2 and filamin-A gene variations with medical treatment response in acromegaly patients. Minerva Endocrinol (Torino). 2025;50(1):32–41. doi: 10.23736/S2724-6507.21.03611-3.

20. Засадкевич Ю.М., Бриллиант А.А., Сазонов С.В. Роль кадгеринов в норме и при развитии рака молочной железы. Архив патологии. 2015;77(3):57–64. doi: 10.17116/patol201577357-64.

21. Niessen CM, Leckband D, Yap AS. Tissue organization by cadherin adhesion molecules: dynamic molecular and cellular mechanisms of morphogenetic regulation. Physiol Rev. 2011;91(2):691–731. doi: 10.1152/physrev.00004.2010.

22. Mendonsa AM, Na TY, Gumbiner BM. E-cadherin in contact inhibition and cancer. Oncogene. 2018;37(35):4769–80. doi: 10.1038/s41388-018-0304-2.

23. Burandt E, Lübbersmeyer F, Gorbokon N, Buscheck F, Luebke AM, Menz A et al. E-Cadherin expression in human tumors: a tissue microarray study on 10,851 tumors. Biomark Res. 9 2021;9(1):44. doi: 10.1186/s40364-021-00299-4.

24. Kikuchi M, Yatabe M, Kouki T, Fujiwara K, Takigami S, Sakamoto A, Yashiro T. Changes in E- and N-cadherin expression in developing rat adenohypophysis. Anat Rec (Hoboken). 2007;290(5):486–90. doi: 10.1002/ar.20516.

25. Qian ZR, Li CC, Yamasaki H, Mizusawa N, Yoshimoto K, Yamada S et al. Role of E-cadherin, alpha-, beta-, and gamma-catenins, and p120 (cell adhesion molecules) in prolactinoma behavior. Mod Pathol. 2002;15(12):1357–65. doi: 10.1097/01.MP.0000039572.75188.1A.

26. Qian ZR, Sano T, Yoshimoto K, Asa SL, Yamada S, Mizusawa N, Kudo E. Tumor-specific downregulation and methylation of the CDH13 (H-cadherin) and CDH1 (E-cadherin) genes correlate with aggressiveness of human pituitary adenomas. Mod Pathol. 2007;20(12):1269–77. doi: 10.1038/modpathol.3800965.

27. Chauvet N, Romanò N, Meunier AC, Galibert E, Fontanaud P, Mathieu MN et al. Combining cadherin expression with molecular markers discriminates invasiveness in growth hormone and prolactin pituitary adenomas. J Neuroendocrinol. 2016;28(2):12352. doi: 10.1111/jne.12352.

28. Mendes GA, Haag T, Trott G, Rech CGSL, Ferreira NP, Oliveira MC et al. Expression of E-cadherin, Slug and NCAM and its relationship to tumor invasiveness in patients with acromegaly. Braz J Med Biol Res. 2017;51(2):e6808. doi: 10.1590/1414-431X20176808.

29. Fougner SL, Lekva T, Borota OC, Hald JK, Bollerslev J, Berg JP. The expression of E-cadherin in somatotroph pituitary adenomas is related to tumor size, invasiveness, and somatostatin analog response. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2334–42. doi: 10.1210/jc.2009-2197.

30. Venegas-Moreno E, Flores-Martinez A, Dios E, Vazquez-Borrego MC, Ibanez-Costa A, Madrazo-Atutxa A et al. E-cadherin expression is associated with somatostatin analogue response in acromegaly. J Cell Mol Med. 2019;23(5):3088–96. doi: 10.1111/jcmm.13851.

31. Puig-Domingo M, Gil J, Sampedro-Nunez M, Jorda M, Webb SM, Serra Get al. Molecular profiling for acromegaly treatment: A validation study. Endocr Relat Cancer 2020;27(6):375–89. doi: 10.1530/ERC-18-0565.

32. Soukup J, Hornychova H, Manethova M, Michalova K, Michnova L, Popovska L et al. Predictive and prognostic significance of tumour subtype, SSTR1-5 and e-cadherin expression in a well-defined cohort of patients with acromegaly. J Cell Mol Med. 2021;25(5):2484–92. doi: 10.1111/jcmm.16173.

33. Gliga MC, Chinezu L, Pascanu IM. Predicting response to medical treatment in acromegaly via granulation pattern, expression of somatostatin receptors type 2 and 5 and E-cadherin. Int J Mol Sci. 2024;25(16):8663. doi: 10.3390/ijms25168663.

34. Marques-Pamies M, Gil J, Sampedro-Nunez M, Valassi E, Biagetti B, GimenezPalop O et al. Personalized medicine in acromegaly: The ACROFAST Study. J Clin Endocrinol Metab. 2024;110(1):30–40. doi: 10.1210/clinem/dgae444.