Полногеномный анализ генетических вариантов, ассоциированных с секрецией энтеропанкреатических гормонов у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа

Цель исследования – изучить ассоциации генетических вариантов, выявленных методом полногеномного генотипирования, с клинико-метаболическими характеристиками пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (СД2), включая базальную и постпрандиальную концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкагона, а также показатель функции β-клеток поджелудочной железы (HOMA-B). Материалы и методы. Проведено полногеномное генотипирование ДНК 100 пациентов с впервые выявленным СД2 с использованием микрочипов Illumina Infinium I Array. Анализ генетических ассоциаций выполнялся с использованием обобщенных линейных моделей (GLM) в рамках аддитивной генетической модели с поправкой на возраст, пол и первые две главные компоненты анализа главных компонент (PCA). Уровни ГПП-1 и глюкагона оценивалась натощак и через 30 мин. после стандартного завтрака, уровень инсулина – натощак и через 120 мин. На основании значений глюкозы и инсулина рассчитывался индекс HOMA-B. Порог полногеномной значимости был установлен на уровне p <5 × 10^-8. Результаты. Более 30 генетических вариантов продемонстрировали значимые ассоциации с уровнем ГПП-1 натощак, включая локусы в генах, участвующих в дифференцировке миоцитов и адипоцитов (HDAC9, rs17347800; p = 2,83 × 10^-8), ангиогенезе (EFNB2, rs56077446; p = 8,73 × 10-10), транспорте холестерина и ожирении (INSIG2, rs62164898; p = 1,47 × 10^-10), переключении между гликолизом и окислительным фосфорилированием (ADCY10, rs73022199; p = 7,16 × 10^-9). Для уровня ГПП-1 после стимуляции статистически значимых ассоциаций выявлено не было. Базальная концентрация глюкагона была ассоциирована с локусами AKAP14 (rs141362915; p = 2,22 × 10^-10), EGR2 (rs2664317; p = 1,3 × 10^-8), CNTN3 (rs676403; p = 8,15 × 10^-9), уровень глюкагона через 30 мин. после нагрузки – с генами GPR19 (rs10772590; p = 1,81 × 10^-8), псевдогеном KRT8P17 (rs3005547; p = 1,35 × 10^-9), регионом AL049634.2‑SIRPB1 (rs3848789; p = 2,56 × 10^-8) и SLC45A4 (rs78605132; p = 1,65 × 10^-8). Для значений HOMA-B обнаружены ассоциации с неаннотированными локусами AL354984.1 (rs6015149; p = 4,33 × 10^-9) и AC034195.1 (rs7624611; p = 2,3 × 10^-9). Заключение. Впервые выявлены генетические варианты, ассоциированные с базальным уровнем ГПП-1 у пациентов с впервые диагностированным СД2. Отсутствие значимых ассоциаций для стимулированного уровня ГПП-1 может свидетельствовать о различиях в генетической регуляции базальной и постпрандиальной секреции инкретинов. Различные наборы ассоциированных генов для базального и стимулированного уровней глюкагона подтверждают существование дискретных механизмов генетического контроля этих состояний. Полученные данные расширяют представления о генетической регуляции инкретиновой системы и секреции глюкагона при СД2, что может иметь значение для разработки персонализированных подходов к терапии. 

1. Duncan, B. B., Magliano, D. J., & Boyko, E. J. (2025). IDF Diabetes Atlas 11th edition 2025: global prevalence and projections for 2050. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 41(1), 7–9. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaf177

2. Suzuki, K., Hatzikotoulas, K., Southam, L., Taylor, H. J., Yin, X., Lorenz, K. M., et al. (2024). Genetic drivers of heterogeneity in type 2 diabetes pathophysiology. Nature, 627(8003), 347–357. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07019-6

3. Torekov, S. S., Ma, L., Grarup, N., Hartmann, B., Hainerová, I. A., Kielgast, U., et al. (2011). Homozygous carriers of the G allele of rs4664447 of the glucagon gene (GCG) are characterised by decreased fasting and stimulated levels of insulin, glucagon and glucagon-like peptide (GLP)-1. Diabetologia, 54(11), 2820–2831. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2265-7

4. Böhm, A., Wagner, R., Machicao, F., Holst, J. J., Gallwitz, B., Stefan, N., et al. (2017). DPP4 gene variation affects GLP-1 secretion, insulin secretion, and glucose tolerance in humans with high body adiposity. PloS one, 12(7), e0181880. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181880

5. Mahajan, A., Taliun, D., Thurner, M., Robertson, N. R., Torres, J. M., Rayner, N. W., et al. (2018). Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nature genetics, 50(11), 1505–1513. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0241-6

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сухарева О.Ю., Мокрышева Н.Г., Андреева Е.Н., Безлепкина О.Б., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. Сахарный диабет. 2025;28(5S):1-175. [Dedov I., Shestakova M., Sukhareva O., Mokrysheva N., Andreeva E., Bezlepkina O., et al. Standards of Specialized Diabetes Care / Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Sukhareva O.Yu. 12th Edition. Diabetes mellitus. 2025;28(5S):1-175. (In Russ.) (In Russ.)] https://doi.org/10.14341/DM20255S

7. Song Y, Manson JE, Tinker L, Howard BV, Kuller LH, Nathan L, Rifai N, Liu S (2007) Insulin sensitivity and insulin secretion determined by homeostasis model assessment and risk of diabetes in a multiethnic cohort of women: the Women’s Health Initiative Observational Study. Diabetes Care 30(7):1747–1752. https://doi.org/10.2337/dc07-0358

8. Levey, A. S., Stevens, L. A., Schmid, C. H., Zhang, Y. L., Castro, A. F., 3rd, Feldman, H. I., et al., & CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (2009). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Annals of internal medicine, 150(9), 604–612. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

9. Purcell, S., Neale, B., Todd-Brown, K., Thomas, L., Ferreira, M. A., Bender, D., et al. (2007). PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. American journal of human genetics, 81(3), 559–575. https://doi.org/10.1086/519795

10. Chang, C.C.; Chow, C.C.; Tellier, L.C.; Vattikuti, S.; Purcell, S.M.; Lee, J.J. Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets, GigaScience, Volume 4, Issue 1, December 2015, s13742–015–0047–8, https://doi.org/10.1186/s13742-015-0047-8

11. Boughton, A. P., Welch, R. P., Flickinger, M., VandeHaar, P., Taliun, D., Abecasis, G. R., Boehnke, M. (2021). LocusZoom.js: interactive and embeddable visualization of genetic association study results. Bioinformatics (Oxford, England), 37(18), 3017–3018. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab186

12. Casper, J., Speir, M. L., Raney, B. J., Perez, G., Nassar, L. R., Lee, C. M., et al. (2026). The UCSC Genome Browser database: 2026 update. Nucleic acids research, 54(D1), D1331–D1335. https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1250

13. Dyer, S. C., Austine-Orimoloye, O., Azov, A. G., Barba, M., Barnes, I., Barrera-Enriquez, V. P., et al. (2025). Ensembl 2025. Nucleic acids research, 53(D1), D948–D957. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1071

14. Fairley, S., Lowy-Gallego, E., Perry, E., & Flicek, P. (2020). The International Genome Sample Resource (IGSR) collection of open human genomic variation resources. Nucleic acids research, 48(D1), D941–D947. https://doi.org/10.1093/nar/gkz836

15. Hu, S., Cho, E. H., & Lee, J. Y. (2020). Histone Deacetylase 9: Its Role in the Pathogenesis of Diabetes and Other Chronic Diseases. Diabetes & metabolism journal, 44(2), 234–244. https://doi.org/10.4093/dmj.2019.0243

16. Caporali, A., Meloni, M., Nailor, A. Mitić, T., Shantikumar, S., Riu, F., et al. p75NTR-dependent activation of NF-κB regulates microRNA-503 transcription and pericyte–endothelial crosstalk in diabetes after limb ischaemia. Nat Commun 6, 8024 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms9024

17. Andreasen, C. H., Mogensen, M. S., Borch-Johnsen, K., Sandbaek, A., Lauritzen, T., Sørensen, T. I., Hansen, L., Almind, K., Jørgensen, T., Pedersen, O., & Hansen, T. (2008). Non-replication of genome-wide based associations between common variants in INSIG2 and PFKP and obesity in studies of 18,014 Danes. PloS one, 3(8), e2872. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002872

18. Franks, P. W., Jablonski, K. A., Delahanty, L. M., McAteer, J. B., Kahn, S. E., Knowler, W. C., Florez, J. C., & Diabetes Prevention Program Research Group (2008). Assessing gene-treatment interactions at the FTO and INSIG2 loci on obesity-related traits in the Diabetes Prevention Program. Diabetologia, 51(12), 2214–2223. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1158-x

19. Chang, J. C., Go, S., Gilglioni, E. H., Duijst, S., Panneman, D. M., Rodenburg, R. J., Li, H. L., Huang, H. L., Levin, L. R., Buck, J., Verhoeven, A. J., & Oude Elferink, R. P. J. (2021). Soluble adenylyl cyclase regulates the cytosolic NADH/NAD+ redox state and the bioenergetic switch between glycolysis and oxidative phosphorylation. Biochimica et biophysica acta. Bioenergetics, 1862(4), 148367. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2020.148367

20. Chaves, G., Stanley, J., & Pourmand, N. (2019). Mutant Huntingtin Affects Diabetes and Alzheimer's Markers in Human and Cell Models of Huntington's Disease. Cells, 8(9), 962. https://doi.org/10.3390/cells8090962

21. Kultgen, P. L., Byrd, S. K., Ostrowski, L. E., & Milgram, S. L. (2002). Characterization of an A-kinase anchoring protein in human ciliary axonemes. Molecular biology of the cell, 13(12), 4156–4166. https://doi.org/10.1091/mbc.e02-07-0391

22. Okamura, T., Yamamoto, K., & Fujio, K. (2018). Early Growth Response Gene 2-Expressing CD4+LAG3+ Regulatory T Cells: The Therapeutic Potential for Treating Autoimmune Diseases. Frontiers in immunology, 9, 340. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00340

23. Tyler, E. J., Gutierrez Del Arroyo, A., Hughes, B. K., Wallis, R., Garbe, J. C., Stampfer, M. R., Koh, J., Lowe, R., Philpott, M. P., & Bishop, C. L. (2021). Early growth response 2 (EGR2) is a novel regulator of the senescence programme. Aging cell, 20(3), e13318. https://doi.org/10.1111/acel.13318

24. Zhou, J., Xie, Z., Cui, P., Su, Q., Zhang, Y., Luo, L., Li, Z., Ye, L., Liang, H., & Huang, J. (2020). SLC1A1, SLC16A9, and CNTN3 Are Potential Biomarkers for the Occurrence of Colorectal Cancer. BioMed research international, 2020, 1204605. https://doi.org/10.1155/2020/1204605

25. Gaikwad, S., Larionov, S., Wang, Y., Dannenberg, H., Matozaki, T., Monsonego, A., Thal, D. R., & Neumann, H. (2009). Signal regulatory protein-beta1: a microglial modulator of phagocytosis in Alzheimer's disease. The American journal of pathology, 175(6), 2528–2539. https://doi.org/10.2353/ajpath.2009.090147

26. Middleton, S. J., Markússon, S., Åkerlund, M., Deme, J. C., Tseng, M., Li, W., Zuberi, S. R., Kuteyi, G., Sarkies, P., Baskozos, G., Perez-Sanchez, J., Farah, A., Hébert, H. L., Toikumo, S., Yu, Z., Maxwell, S., Dong, Y. Y., Kessler, B. M., Kranzler, H. R., Linley, J. E., … Bennett, D. L. (2025). SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter. Nature, 646(8084), 404–412. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09326-y

27. Chen, W., Huang, F., Huang, J., Li, Y., Peng, J., Zhuang, Y., Huang, X., Lu, L., Zhu, Z., & Zhang, S. (2021). SLC45A4 promotes glycolysis and prevents AMPK/ULK1-induced autophagy in TP53 mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. The journal of gene medicine, 23(9), e3364. https://doi.org/10.1002/jgm.3364

28. Gosmain, Y., Lefai, E., Ryser, S., Roques, M., & Vidal, H. (2004). Sterol regulatory element-binding protein-1 mediates the effect of insulin on hexokinase II gene expression in human muscle cells. Diabetes, 53(2), 321–329. https://doi.org/10.2337/diabetes.53.2.321

29. Yazdanpanah, M., Sayed-Tabatabaei, F. A., Hofman, A., Aulchenko, Y. S., Oostra, B. A., Stricker, B. H., Pols, H. A., Lamberts, S. W., Witteman, J. C., Janssen, J. A., & van Duijn, C. M. (2006). The alpha-adducin gene is associated with macrovascular complications and mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes, 55(10), 2922–2927. https://doi.org/10.2337/db06-0302

30. Chen, K., Fu, C., Chen, C., Liu, L., Ren, H., Han, Y., Yang, J., He, D., Zhou, L., Yang, Z., Zhang, L., Jose, P. A., & Zeng, C. (2014). Role of GRK4 in the regulation of arterial AT1 receptor in hypertension. Hypertension (Dallas, Tex. : 1979), 63(2), 289–296. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01766

31. Qingkai, Y., Changqing, Y. GRK4 variant influences the antihypertensive effect and target organ protection of losartan. Int J Clin Exp Med 2019;12(11):12854-12860.

32. Du, B., Jia, X., Tian, W., Yan, X., Wang, N., Cai, D., et al. (2021). Associations of SUCNR1, GRK4, CAMK1D gene polymorphisms and the susceptibility of type 2 diabetes mellitus and essential hypertension in a northern Chinese Han population. Journal of Diabetes and Its Complications, 35(1), 107752. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107752

33. Avemaria, F., Carrera, P., Lapolla, A., Sartore, G., Chilelli, N. C., Paleari, R., Ambrosi, A., Ferrari, M., & Mosca, A. (2015). Possible role of fructosamine 3-kinase genotyping for the management of diabetic patients. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 53(9). https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0207

34. Alderawi, A., Caramori, G., Baker, E. H., Hitchings, A. W., Rahman, I., Rossios, C., et al. (2020). FN3K expression in COPD: a potential comorbidity factor for cardiovascular disease. BMJ open respiratory research, 7(1), e000714. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2020-000714

35. Szwergold, B. S. (2007). Fructosamine-6-phosphates are deglycated by phosphorylation to fructosamine-3,6-bisphosphates catalyzed by fructosamine-3-kinase (FN3K) and/or fructosamine-3-kinase-related-protein (FN3KRP). Medical Hypotheses, 68(1), 37–45. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.06.030

36. Viscarra, J. A., Wang, Y., Nguyen, H. P., Choi, Y. G., & Sul, H. S. (2020). Histone demethylase JMJD1C is phosphorylated by mTOR to activate de novo lipogenesis. Nature communications, 11(1), 796. https://doi.org/10.1038/s41467-020-14617-1

37. Ding, E. L., Song, Y., Malik, V. S., & Liu, S. (2006). Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 295(11), 1288–1299. https://doi.org/10.1001/jama.295.11.1288

38. Lempiäinen, J. K., Niskanen, E. A., Vuoti, K. M., Lampinen, R. E., Göös, H., Varjosalo, M., & Palvimo, J. J. (2017). Agonist-specific Protein Interactomes of Glucocorticoid and Androgen Receptor as Revealed by Proximity Mapping. Molecular & cellular proteomics : MCP, 16(8), 1462–1474. https://doi.org/10.1074/mcp.M117.067488

39. Regard, J. B., Scheek, S., Borbiev, T., Lanahan, A. A., Schneider, A., Demetriades, A. M., et al. (2004). Verge: a novel vascular early response gene. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 24(16), 4092–4103. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4252-03.2004

40. Watcharanurak, P., Mutirangura, A., Aksornkitti, V., Bhummaphan, N., & Puttipanyalears, C. (2024). The high FKBP1A expression in WBCs as a potential screening biomarker for pancreatic cancer. Scientific reports, 14(1), 7888. https://doi.org/10.1038/s41598-024-58324-z

41. Piccio, L., Vermi, W., Boles, K. S., Fuchs, A., Strader, C. A., Facchetti, F., et al. (2005). Adhesion of human T cells to antigen-presenting cells through SIRPbeta2-CD47 interaction costimulates T-cell proliferation. Blood, 105(6), 2421–2427. https://doi.org/10.1182/blood-2004-07-2823

42. Dupuis, J., Langenberg, C., Prokopenko, I., Saxena, R., Soranzo, N., Jackson, A. U., et al. (2010). New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nature genetics, 42(2), 105–116. https://doi.org/10.1038/ng.520

43. Wang, R., Xu, D., Liu, R., Zhao, L., Hu, L., & Wu, P. (2017). Microsatellite and Single Nucleotide Polymorphisms in the Insulin-Like Growth Factor 1 Promoter with Insulin Sensitivity and Insulin Secretion. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research, 23, 3722–3736. https://doi.org/10.12659/msm.902956

44. Almgren, P., Lindqvist, A., Krus, U., Hakaste, L., Ottosson-Laakso, E., Asplund, O., et al. (2017). Genetic determinants of circulating GIP and GLP-1 concentrations. JCI insight, 2(21), e93306. https://doi.org/10.1172/jci.insight.93306

45. Jonsson, A., Ladenvall, C., Ahluwalia, T. S., Kravic, J., Krus, U., Taneera, J., Isomaa, B., Tuomi, T., Renström, E., Groop, L., & Lyssenko, V. (2013). Effects of common genetic variants associated with type 2 diabetes and glycemic traits on α- and β-cell function and insulin action in humans. Diabetes, 62(8), 2978–2983. https://doi.org/10.2337/db12-1627