Биохимические основы органопротективных свойств метформина

Метформин признан «золотым стандартом» лечения сахарного диабета 2 типа (СД2). Его гипогликемические свойства осуществляются за счет снижения инсулинорезистентности, способствуя утилизации глюкозы в клетках печени, мышцах и жировой ткани; подавления глюконеогенеза в печени. Благодаря обширному спектру биохимических мишеней его фармакологического действия вопрос об использовании метформина в качестве органопротективного препарата активно обсуждается научным сообществом. На текущий момент уже доказано благоприятное влияние метформина на течение нейропатии, заболеваний сердечно-сосудистой системы, состав и метаболическую активность кишечной микробиоты, течение метаболически ассоциированной жировой болезни печени, доказан нефропротективный эффект, продолжается изучение антионкогенных свойств метформина. Количество публикаций, посвященных исследованиям положительного влияния метформина на различные органы и системы, активно возрастает, регулярно публикуются данные о выявлении новых эффектов. Целью данного литературного обзора является разбор плейотропных эффектов метформина на уровне биохимических взаимодействий для более детального понимания принципов их реализации.

1. Journal of Cell Biology & Cell Metabolism. Nibedita Rath. Role of Metformin in Infection. Pub. date: Feb 03, 2020 DOI:10.24966/CBCM1943/100019.

2. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Medical Management of Hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Dabetes Care. – 2009. – Vol. 32. – P. 1–11.

3. Дедов И. И. и соавторы. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. 11-й выпуск. Сахарный диабет. 2023; 26(2S):1157. https://doi.org/10.14341/DM13042.

4. Полубояринова И. В., Фадеев В. В. Новый взгляд на эффекты метформина // Терапия. – 2016. – № 1. – C. 97–104.

5. Мельникова О. Г. Британское проспективное исследование сахарного диабета (UKPDS) – результаты 30-летнего наблюдения больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2008;11(4):91–92. https://doi.org/10.14341/2072–0351–5599.

6. Nesti L, Natali A. Metformin effects on the heart and the cardiovascular system: A review of experimental and clinical data. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017 Aug;27(8):657–669. doi: 10.1016/j.numecd.2017.04.009. Epub 2017 May 10. PMID: 28709719.

7. Русский медицинский журнал. Капелько В. И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца. РМЖ. 2003; 21:1185.

8. Apostolova, Nadezda et al. “Mechanisms of action of metformin in type 2 diabetes: Effects on mitochondria and leukocyte-endothelium interactions.” Redox biology vol. 34 (2020): 101517. doi:10.1016/j.redox.2020.101517.

9. Надеев А. Д. and Гончаров Н. В. Активные формы кислорода в клетках сердечно-сосудистой системы. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний, no. 4, 2014, pp. 80–94.

10. Zhou, G et al. “Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.” The Journal of clinical investigation vol. 108,8 (2001): 1167–74. doi:10.1172/JCI13505.

11. He L. Metformin and Systemic Metabolism. Trends Pharmacol Sci. 2020 Nov;41(11):868–881. doi: 10.1016/j.tips.2020.09.001. Epub 2020 Sep 28. PMID: 32994049; PMCID: PMC7572679.

12. Zhu X, Yan H, Xia M, et al. Metformin attenuates triglyceride accumulation in HepG2 cells through decreasing stearyl-coenzyme A desaturase 1 expression. Lipids Health Dis. 2018;17(1):114. Published 2018 May 14. doi:10.1186/s12944-018-0762-0.

13. Древаль А. В., Мисникова И. В., Триголосова И. В., Тишенина Р. С. Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших медикаментозную сахароснижающую терапию. Сахарный диабет. 2008; 11(3):50–53. https://doi.org/10.14341/2072–0351–5361.

14. Липатенкова А. К. Метформин и пиоглитазон эффективно снижают уровни оментина и лептина. Ожирение и метаболизм, no. 1 (34), 2013, pp. 61.

15. Lord, S. R. et al. Integrated pharmacodynamic analysis identifies two metabolic adaption pathways to metformin in breast cancer. Cell Metab. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.021(2018).

16. Cittadini A., Napoli R., Monti M. G. et al. Metformin prevents the development of chronic heart failure in the SHHF rat model. Diabetes. 2012;61(4):944–953. DOI: 10.2337/db11–1132.

17. Kuznetsov I.S., Serezhenkov V. A., Vanin A.F., Romantsova T.I. Влияние метформина на биодоступность оксида азота у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2012;9(1):29–33. https://doi.org/10.14341/2071–8713–5053.

18. Русский медицинский журнал. Вербовой А. Ф., Вербовая Н. И., Ламонова Т. В., Долгих Ю. А. Метформин: время расширять показания? РМЖ. 2021.

19. Sutkowska Edyta, Fortuna Paulina, Bernadetta Kałuża, Sutkowska Karolina, Jerzy Wisniewski, Prof A. G., (2021). Metformin has no impact on nitric oxide production in patients with prediabetes. Biomedicine & Pharmacotherapy. 140.111773. 10.1016/j.biopha.2021.111773.

20. Moheet A., Mangia S., Seaquist E. R. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure. Ann N YAcad Sci. 2015 Sep; 1353:60–71. doi: 10.1111/nyas.12807. Epub 2015 JuL 1.

21. Котова О.В., Акарачкова Е.С., Беляев А.А. Неврологические осложнения сахарного диабета. Медицинский Совет. 2019; (9):40–44. https://doi.org/10.21518/2079–701X-2019–9–40–44.

22. Emily A B Gilbert, Jessica Livingston, Emilio Garcia Flores, Monoleena Khan, Harini Kandavel, Cindi M Morshead. Metformin treatment reduces inflammation, dysmyelination and disease severity in a mouse model of multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalomyelitis, 2023 Oct 26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37890574/.

23. Бондаренко В.М. Воспаление и нейродегенеративные изменения в развитии хронической патологии центральной нервной системы // Медицинский вестник Юга России. 2011.

24. Min J, Zheng H, Xia H, et al. Ruxolitinib attenuates microglial inflammatory response by inhibiting NF-κB/MAPK signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2024; 968:176403. doi:10.1016/j.ejphar.2024.

25. Hasanpour Dehkordi A, Abbaszadeh A, Mir S, Hasanvand A. Metformin and its anti-inflammatory and anti-oxidative effects; new concepts. J Renal Inj Prev. 2019;8(1):54–61. DOI: 10.15171/jrip.2019.11.

26. Mohamed Eldosoky, Mohamed El-Shafey, Mohamed El-Mesery, Amr N. Ali, Khaled M. Abbas, Effects of metformin on apoptosis and α-synuclein in a rat model of pentylenetetrazole-induced epilepsy 11 October 2018 https://doi.org/10.1139/cjpp-2018–0266.

27. Мотавкин П. А., Дудина Ю. В. Морфологические и биохимические аспекты апоптоза при височной эпилепсии у человека и животных // ТМЖ. 2010. № 1 (39).

28. Ning P, Luo A, Mu X, Xu Y, Li T. Exploring the dual character of metformin in Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2022; 207:108966. doi:10.1016/j.neuro-pharm.2022.108966.

29. Ou Z, Kong X, Sun X, et al. Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairment in APP/PS1 mice. Brain Behav Immun. 2018; 69:351–363. doi:10.1016/j.bbi.2017.12.009.

30. Лобзин В. Ю., Колмакова К. А., Емелин А. Ю. Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В. М Бехтерева. 2018;(2):22–28. https://doi.org/10.31363/2313–7053–2018–2–22–28.

31. Кузнецов К. О., Сафина Э. Р., Гаймакова Д. В., Фролова Я. С., Оганесян И. Ю., Садертдинова А. Г., Назмиева К. А., Исламгулов А. Х., Каримова А. Р., Галимова А. М., Ризванова Э. В. Метформин и злокачественные новообразования: возможный механизм противоопухолевого действия и перспективы использования в практике. Проблемы эндокринологии. 2022;68(5):45–55. https://doi.org/10.14341/probl13097.

32. Klein AP. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(7):493–502. doi:10.1038/s41575-021-00457-x.

33. Hardefeldt PJ, Edirimanne S, Eslick GD. Diabetes increases the risk of breast cancer: a meta-analysis. Endocr Relat Cancer. 2012;19(6):793–803. https://doi.org/10.1530/ERC-12–0242.

34. Zhou XH, Qiao Q, Zethelius B, et al. DECODE Study Group. Diabetes, prediabetes and cancer mortality. Diabetologia. 2010;53(9):1867–1876. https://doi.org/10.1007/s00125–010–1796–7.

35. Шарафутдинова К. И., Шляпина В. С., Баева А. И., Тимуршин А. A., Сабанаева И. Э., Накиева А. Г., Калашникова М. Ф., Хабибов М. Н. Сахарный диабет и опухоли женской репродуктивной системы. Проблемы эндокринологии. 2023;69(3):103–110. https://doi.org/10.14341/probl13282.

36. Красильников М. А., Жуков Н. В. Сигнальный путь mTOR: новая мишень терапии опухолей // Современная онкология. – 2010. – Т. 12. – № 2. – C. 9–16.

37. Мкртумян А. М., Маркова Т. Н., Овчинникова М. А., Иванова И. А., Кузьменко К. В. Метформин–активатор АМФ-зависимой протеинкиназы. Известные и новые механизмы действия // Сахарный диабет. 2023. Т. 26. № 6. – С. 585–595. doi: https://doi.org/10.14341/DM13044.

38. YShi Y, He Z, Jia Z, Xu C. Inhibitory effect of metformin combined with gemcitabine on pancreatic cancer cells in vitro and in vivo. Mol Med Rep. 2016;14(4):2921– 2928. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5592.

39. Guang-Yue Li et al. Metformin enhances T lymphocyte anti-tumor immunity by increasing the infiltration via vessel normalization.. European journal of pharmacology, 944: 175592–175592. doi: 10.1016/j.ejphar.2023.175592.

40. Philip, M., Schietinger, A. CD8 + T cell differentiation and dysfunction in cancer. Nat Rev Immunol 22, 209–223 (2022). https://doi.org/10.1038/s41577–021–00574–3.

41. Pauken, K.E. and Wherry, E.J. (2015) Overcoming T Cell Exhaustion in Infection and Cancer. Trends in Immunology, 36, 265–276.https://doi.org/10.1016/j.it.2015.02.008.

42. Peng, Qingjie et al. “Metformin improves polycystic ovary syndrome in mice by inhibiting ovarian ferroptosis.” Frontiers in endocrinology vol. 14 1070264. 23 Jan. 2023, doi:10.3389/fendo.2023.1070264