Взаимосвязь метаболически ассоциированной жировой болезни печени и нарушений углеводного обмена: современные представления о патогенезе и лечении

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) представляет собой хроническое неинфекционное заболевание, ассоциированное с метаболическими нарушениями, в том числе сахарным диабетом 2 типа. В статье рассматриваются современные представления о патогенезе МАЖБП и связи этой патологии с нарушениями углеводного обмена, в частности, роль инсулинорезистентности, дисрегуляции аутофагии и другие факторы, способствующие развитию заболевания. Кроме того, анализируются современные терапевтические подходы к лечению МАЖБП, в том числе использование урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) как модулятора процесса аутофагии, а также ряда сахароснижающих препаратов, таких как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и тиазолидиндионы. Дополнительно описаны патогенетическая роль фактора роста фибробластов-21 в развитии МАЖБП и перспективы клинического применения препаратов на его основе. Таким образом, настоящий обзор отражает актуальные данные о патогенезе и лечении МАЖБП, подчеркивая необходимость комплексного подхода к управлению этим заболеванием в контексте тесной связи с нарушениями углеводного обмена.

1. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021; 397(10290): 2212–24. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32511-3.

2. Киселева Е.В., Демидова Т.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития. Ожирение и метаболизм. 2021; 18(3): 313–319. doi: 10.14341/omet12758.

3. Kanwal F, Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Rinella ME. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Update and impact of new nomenclature on the American Association for the Study of Liver Diseases practice guidance on nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2024; 79(5): 1212–19. doi: 10.1097/HEP.0000000000000670.

4. Lonardo A, Lugari S, Ballestri S et al. A round trip from nonalcoholic fatty liver disease to diabetes: Molecular targets to the rescue? Acta Diabetol. 2019; 56(4): 385–96. doi: 10.1007/s00592-018-1266-05.

5. Xia MF, Bian H, Gao X. NAFLD and diabetes: Two sides of the same coin? Rationale for gene-based personalized NAFLD treatment. Front Pharmacol. 2019; 10: 877. doi: 10.3389/fphar.2019.00877.

6. Ng CH, Chan KE, Chin YH et al. The effect of diabetes and prediabetes on the prevalence, complications and mortality in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol. 2022; 28(3): 565–74. doi: 10.3350/cmh.2022.0096.

7. Zelber-Sagi S, Lotan R, Shibolet O et al. Non-alcoholic fatty liver disease independently predicts prediabetes during a 7-year prospective follow-up. Liver Int. 2013; 33(9): 1406–12. doi: 10.1111/liv.122008.

8. Lee J, Cho YK, Kang YM et al. The Impact of NAFLD and Waist Circumference Changes on Diabetes Development in Prediabetes Subjects. Sci Rep. 2019; 9(1): 17258. doi: 10.1038/s41598-019-53947-z9.

9. Gastaldelli A, Cusi K. From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options. JHEP Rep. 2019; 1(4): 312–28. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.07.00210.

10. Mei S, Ni HM, Manley S et al. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 339(2): 487–98. doi: 10.1124/jpet.111.184341.

11. Parry SA, Rosqvist F, Mozes F.E et al. Intrahepatic fat and postprandial glycemia increase after consumption of a diet enriched in saturated fat compared with free sugars. Diabetes Care. 2020; 43(5): 1134–41. doi: 10.2337/dc19-2331.

12. Jakubek P, Pakula B, Rossmeisl M et al. Autophagy alterations in obesity, type 2 diabetes, and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: the evidence from human studies. Intern Emerg Med. 2024; 19(5): 1473–91. doi: 10.1007/s11739-024-03700-w13.

13. Bhattacharya D, Mukhopadhyay M, Bhattacharyya M, Karmakar P. Is autophagy associated with diabetes mellitus and its complications? A review. EXCLI J. 2018; 17: 709–20. doi: 10.17179/excli2018-1353.

14. da Cruz LL, Vesentini G, Sinzato YK et al. Effects of high-fat diet-induced diabetes on autophagy in the murine liver: A systematic review and meta-analysis. Life Sci. 2022; 309: 121012. doi: 10.1016/j.lfs.2022.12101215.

15. Raptis DD, Mantzoros CS, Polyzos SA. Fibroblast growth factor-21 as a potential therapeutic target of nonalcoholic fatty liver disease. Ther Clin Risk Manag. 2023; 19: 77–96. doi: 10.2147/TCRM.S352008.

16. Tucker B, Li H, Long X et al. Fibroblast growth factor 21 in non-alcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2019; 101: 153994. doi: 10.1016/j.metabol.2019.15399417.

17. Tanaka N, Takahashi S, Zhang Y et al. Role of fibroblast growth factor 21 in the early stage of NASH induced by methionine- and choline-deficient diet. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(7): 1242–52. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.02.012.

18. Каронова Т.Л., Головатюк К.А., Михайлова А.А. с соавт. Результаты третьего этапа первого российского многоцентрового неинтервенционного регистрового исследования по изучению частоты дефицита и недостаточности витамина D в Российской Федерации у взрослых. Остеопороз и остеопатии. 2023; 26(1): 13–23. doi: 10.14341/osteo12964.

19. Barchetta I, Cimini FA, Cavallo MG. Vitamin D and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD): An update. Nutrients. 2020; 12(11): 3302. doi: 10.3390/nu12113302.

20. Pinyopornpanish K, Leerapun A, Pinyopornpanish K, Chattipakorn N. Effects of metformin on hepatic steatosis in adults with nonalcoholic fatty liver disease and diabetes: Insights from the cellular to patient levels. Gut Liver. 2021;1 5(6): 827–40. doi: 10.5009/gnl20367.

21. Zachou M, Flevari P, Nasiri-Ansari N et al. The role of anti-diabetic drugs in NAFLD. Have we found the Holy Grail? A narrative review. Eur J Clin Pharmacol. 2024; 80(1): 127–50. doi: 10.1007/500228-023-03586-1.

22. Giugliano D, Scappaticcio L, Longo M et al. GLP-1 receptor agonists vs. SGLT-2 inhibitors: The gap seems to be leveling off. Cardiovasc Diabetol. 202; 20(1): 205. doi: 10.1186/s12933-021-01400-9.

23. Mantovani A, Petracca G, Csermely A et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolites. 2020; 11(1): 22. doi: 10.3390/metabo11010022.

24. Dokmak A., Almeqdadi M., Trivedi H., Krishnan S. Rise of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. 2019; 11(7): 562–73. doi: 10.4254/wjh.v11.i7.562.

25. Mantovani A, Petracca G, Csermely A et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A metaanalysis of randomized controlled trials. Metabolites. 2020; 11(1): 22. doi: 10.3390/metabo11010022.

26. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K et al. A Placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021; 384(12): 1113–24. doi: 10.1056/NEJMoa2028395.

27. Abdelmalek MF, Armstrong MJ. Semaglutide 2–4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: A randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023; 8(6): 511–22. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00068-7.

28. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и соавт. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022; 32(4): 104–140. doi: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140.

29. Panzitt K., Fickert P., Wagner M. Regulation of autophagy by bile acids and in cholestasis – CholestoPHAGY or CholeSTOPagy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021; 1867(2): 166017. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.166017.

30. Wu P, Zhao J, Guo Y. Ursodeoxycholic acid alleviates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting apoptosis and improving autophagy via activating AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 529(3): 834–38. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.128.

31. Nadinskaia M, Maevskaya M, Ivashkin V et al. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021; 27(10): 959–75. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.959.

32. Пирогова И.Ю., Яковлева С.В., Неуймина Т.В. с соавт. Плейотропные эффекты урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольной жировой болезни печени и метаболическом синдроме. Consilium Medicum. 2019; 21(8): 65–70. doi: 10.26442/20751753.2019.8.190365.

33. Elhini SH, Wahsh EA, Elberry AA et al. The impact of an SGLT2 inhibitor versus ursodeoxycholic acid on liver steatosis in diabetic patients. Pharmaceuticals (Basel). 2022; 15(12): 1516. doi: 10.3390/ph15121516.

34. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю. с соавт. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодеоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2014; 86(12): 48–52. doi: 10.17116/terarkh2014861248-52.

35. Sanchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L.E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018; 135: 144–49. doi: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.

36. Filtz A, Parihar S, Greenberg GS, Park CM et al. New approaches to triglyceride reduction: Is there any hope left? Am J Prev Cardiol. 2024; 18: 100648. doi: 10.1016/j.ajpc.2024.100648.

37. Bhatt DL, Bays HE, Miller M et al. The FGF21 analog pegozafermin in severe hypertriglyceridemia: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2023; 29(7): 1782–92. doi: 10.1038/s41591-023-02427-z.

38. ClinicalTrials.gov registration: NCT0441186. Research study on whether a combination of 2 medicines (NNC0194 0499 and Semaglutide) works in people with non-alcoholic steatohepatitis (NASH); ClinicalTrials.gov ID NCT05016882. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05016882.