Генетические маркеры риска развития сахарного диабета 1 типа в HLA-комплексе у детей Поволжья

   Актуальность. Сахарный диабет 1 типа (СД1) характеризуется выраженной генетической гетерогенностью, при этом ключевую роль в формировании риска играют гены комплекса HLA. Распределение и вклад HLA-аллелей и гаплотипов существенно варьируют между популяциями, что обусловливает необходимость изучения популяционно-специфических особенностей генетической предрасположенности в разных когортах.

   Цель исследования. Изучить спектр и частоту встречаемости HLA-генов и гаплотипов, ассоциированных с риском развития СД1 в регионах Поволжья.

   Материал и методы. Проведено многоцентровое сравнительное исследование с участием 507 детей, включая 310 пациентов с впервые выявленным СД1 и 197 их здоровых сибсов из трех регионов Поволжья. HLA-типирование (локусы HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, -DP) выполнялось методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием.

   Результаты. У пациентов с СД1 выявлены выраженные различия в распределении гаплотипов HLA II класса по сравнению со здоровыми сибсами. Гаплотипы DR3–DQ2 и DR4–DQ8 достоверно ассоциировались с повышенным риском заболевания, тогда как DRB1*15:01–DQA1*01:02–DQB1*06:02 и DRB1*07:01–DQA1*02:01–DQB1*03:03 проявляли выраженный протективный эффект. Для локуса DPB1 наблюдались разнонаправленные ассоциации: аллель DPB1*01:01 был ассоциирован с повышенным риском СД1, тогда как DPB1*04:02 со снижением риска. Анализ взаимодействий показал преимущественно аддитивный характер влияния DPB1 и гаплотипов DR–DQ без признаков эпистатических эффектов. Среди локусов HLA I класса аллели B*08:01 и B*39:01 ассоциировались с повышенным риском развития СД1, тогда как B*57:01 демонстрировала протективное действие. Межклассовые взаимодействия HLA I и II классов в целом носили суммарный характер, а выявленные ассоциации частично объяснялись неравновесным сцеплением в пределах HLA-региона.

   Заключение. Подтверждена ведущая роль гаплотипов HLA II класса (DR3–DQ2 и DR4–DQ8) в формировании генетической предрасположенности к СД1. Гаплотипы DRB1*15:01–DQA101:02–DQB1*06:02 и DRB1*07:01–DQA1*02:01–DQB1*03:03 ассоциированы со сниженным риском заболевания. Локусы HLA I класса и DPB1 вносят дополнительный преимущественно аддитивный вклад в риск СД1, при этом DPB1*01:01 связан с повышенным риском, а DPB1*04:02 и B*57:01 – с протективным эффектом.

1. Akil AA, Yassin E, Al-Maraghi A, Aliyev E, Al-Malki K, Fakhro KA. Diagnosis and treatment of type 1 diabetes at the dawn of the personalized medicine era. J Transl Med. 2021;19(1):137. doi: 10.1186/s12967-021-02778-6

2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48(Supplement_1):S27–S49. doi: 10.2337/dc25-S002

3. Ilonen J, Kiviniemi M, Lempainen J, Simell O, Toppari J, Veijola R, Knip M; Finnish Pediatric Diabetes Register. Genetic susceptibility to type 1 diabetes in childhood – estimation of HLA class II associated disease risk and class II effect in various phases of islet autoimmunity. Pediatr Diabetes. 2016;17 Suppl 22:8–16. doi: 10.1111/pedi.12327

4. Noble JA. Fifty years of HLA-associated type 1 diabetes risk: History, current knowledge, and future directions. Front Immunol. 2024;15:1457213. doi: 10.3389/fimmu.2024.1457213

5. Redondo MJ, Steck AK, Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2018;19(3):346–53. doi: 10.1111/pedi.12597

6. Nunes JM, Buhler S, Roessli D, Sanchez-Mazas A; HLA-net 2013 collaboration. The HLA-net GENE[RATE] pipeline for effective HLA data analysis and its application to 145 population samples from Europe and neighbouring areas. Tissue Antigens. 2014;83(5):307–23. doi: 10.1111/tan.12356

7. Redondo MJ, Gignoux CR, Dabelea D, Hagopian WA, Onengut-Gumuscu S, Oram RA, Rich SS. Type 1 diabetes in diverse ancestries and the use of genetic risk scores. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(8):597–608. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00159-0

8. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. М. 2025. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/all/specialists/algoritmy_specializirovannoy_medicinskoi_pomoschi_bolnym_sd_2025.pdf

9. Robinson J, Halliwell JA, Hayhurst JD, Flicek P, Parham P, Marsh SG. The IPD and IMGT/HLA database: Allele variant databases. Nucleic Acids Res. 2015;43(Database issue):D423–31. doi: 10.1093/nar/gku1161

10. Erlich H, Valdes AM, Noble J, Carlson JA, Varney M, Concannon P, et al.; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes. 2008;57(4):1084–92. doi: 10.2337/db07-1331

11. Noble JA. Immunogenetics of type 1 diabetes: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:101–12. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.014

12. Силин А.Е., Силина А.А., Навменова Я.Л. Особенности частот аллелей, генотипов и специфических гаплотипов по генам HLA-DRB1, HLA-DQA1 и HLA-DQB1 в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. 2022;(2):105–113.

13. Лаптев Д.Н., Еремина И.А., Шубина Е.С., Янкевич Т.Э., Сечко Е.А., Гончарова Н.А., Петеркова В.А. Аллельные варианты генов главного комплекса гистосовместимости у детей с сахарным диабетом 1 типа, заболевших в дошкольном возрасте. Сахарный диабет. 2024;27(4):313–320. doi: 10.14341/DM13101

14. Pugliese A, Boulware D, Yu L, Babu S, Steck AK, Becker D, et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. HLA-DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02 haplotype protects autoantibody-positive relatives from type 1 diabetes throughout the stages of disease progression. Diabetes. 2016;65(4):1109–19. doi: 10.2337/db15-1105

15. Кураева Т.Л., Зубов Л.А., Титович Е.В., Сибилева Е.Н., Иванова О.Н., Ширяева Т.Ю. c cоавт. HLA-гаплотипы и риск развития сахарного диабета 1 типа в популяции коренного населения Ненецкого автономного округа. Сахарный диабет. 2017;20(1):51–58. doi: 10.14341/DM7954

16. Sharp SA, Rich SS, Wood AR, Jones SE, Beaumont RN, Harrison JW, et al. Development and standardization of an improved type 1 diabetes genetic risk score for use in newborn screening and incident diagnosis. Diabetes Care. 2019;42(2):200–7. doi: 10.2337/dc18-1785

17. Dashti M, Nizam R, Jacob S, Al-Kandari H, Al Ozairi E, Thanaraj TA, Al-Mulla F. Association between alleles, haplotypes, and amino acid variations in HLA class II genes and type 1 diabetes in Kuwaiti children. Front Immunol. 2023;14:1238269. doi: 10.3389/fimmu.2023.1238269

18. Сафронова М.Л., Гапурова А.Х., Морозкина А.В., Донников М.Ю., Кавушевская Н.С., Синюкова Т.А. с соавт. Сравнение частот полиморфизмов генов системы HLA II и риск развития сахарного диабета 1 типа у коренного и пришлого населения Ханты-Мансийского автономного округа – Югры. Сахарный диабет. 2025;28(3):204–213. doi: 10.14341/DM13197

19. Pociot F, Lernmark A. Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet. 2016;387(10035):2331–39. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30582-7

20. Redondo MJ, Onengut-Gumuscu S, Gaulton KJ. Genetics of type 1 diabetes. 2023 Dec 20. In: Lawrence JM, Casagrande SS, Herman WH, Wexler DJ, Cefalu WT, editors. Diabetes in America [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); 2023. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK597411/?utm_source=chatgpt.com

21. Varney MD, Valdes AM, Carlson JA, Noble JA, Tait BD, Bonella P, et al.; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. HLA DPA1, DPB1 alleles and haplotypes contribute to the risk associated with type 1 diabetes: Analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families. Diabetes. 2010;59(8):2055–62. doi: 10.2337/db09-0680

22. Noble JA, Erlich HA. Genetics of type 1 diabetes. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(1):a007732. doi: 10.1101/cshperspect.a007732

23. Noble JA, Besancon S, Sidibe AT, Rozemuller EH, Rijkers M, Dadkhodaie F, et al. Complete HLA genotyping of type 1 diabetes patients and controls from Mali reveals both expected and novel disease associations. HLA. 2024;103(1):e15319. doi: 10.1111/tan.15319

24. McGrail C, Chiou J, Elgamal R, Luckett AM, Oram RA, Benaglio P, Gaulton KJ. Genetic discovery and risk prediction for type 1 diabetes in individuals without high-risk HLA-DR3/DR4 haplotypes. Diabetes Care. 2025;48(2):202–11. doi: 10.2337/dc24-1251

25. Noble JA, Valdes AM. Genetics of the HLA region in the prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2011;11(6):533–42. doi: 10.1007/s11892-011-0223-x

26. Robino A, Bevilacqua E, Aldegheri L, Conti A, Bazzo V, Tornese G, Catamo E. Next-generation sequencing reveals additional HLA class I and class II alleles associated with type 1 diabetes and age at onset. Front Immunol. 2024;15:1427349. doi: 10.3389/fimmu.2024.1427349

27. Mikk ML, Heikkinen T, El-Amir MI, Kiviniemi M, Laine AP, Harkonen T, et al. Finnish Paediatric Diabetes Register. The association of the HLA-A*24:02, B*39:01 and B*39:06 alleles with type 1 diabetes is restricted to specific HLA-DR/DQ haplotypes in Finns. HLA. 2017;89(4):215–24. doi: 10.1111/tan.12967

28. Дедов И.И., Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Иммунозависимые заболевания и иммуногенетика человека (достижения и перспективы). Сахарный диабет. 2016;19(1):8–15. doi: 10.14341/DM7775

29. Bettencourt A, Carvalho C, Leal B, Bras S, Lopes D, Martins da Silva A, et al. The protective role of HLA-DRB1(*)13 in autoimmune diseases. J Immunol Res. 2015;2015:948723. doi: 10.1155/2015/948723