Сахарный диабет 2 типа и когнитивные нарушения: от патогенеза к превентивной терапии и будущим стратегиям

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и когнитивные нарушения (КН), включая деменцию, представляют собой глобальные медикосоциальные проблемы, патогенетически тесно связанные и формирующие порочный круг. Несмотря на понимание их общих механизмов, традиционный подход к терапии СД2, ориентированный лишь на контроль гликемии, оказывается недостаточным для профилактики когнитивного снижения.

Цель. Обобщить современные представления о патогенетической связи между СД2 и КН и обосновать необходимость перехода к новой парадигме превентивной патогенетически направленной терапии, нацеленной на сохранение когнитивного здоровья.

Материал и методы. Проведен анализ современных эпидемиологических, наблюдательных и рандомизированных клинических исследований, а также систематических обзоров и метаанализов, посвященных изучению взаимосвязи СД2, кардиометаболических факторов риска и КН, а также оценке потенциальных нейропротективных свойств отдельных классов сахароснижающих препаратов.

Результаты. Показана ключевая роль комплексного управления факторам риска кардиометаболическими нарушениями (контроль артериального давления, дислипидемии, инсулинорезистентности) и субклинического атеросклероза (толщина комплекса интима-медиа сонных артерий) в профилактике КН. Обоснована перспективность применения препаратов с плейотропной активностью, таких как пиоглитазон и алоглиптин, которые воздействуют на общие патогенетические звенья СД2 и нейродегенерации (инсулинорезистентность мозга, нейровоспаление, атеросклероз). Приведены доказательства их способности снижать риск деменции, повторного инсульта и прогрессирования атеросклероза. Особое внимание уделено преимуществам ранней комбинированной терапии, в частности фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона, обеспечивающей мощный гликемический контроль с минимальным риском гипогликемии и комплексное воздействие на множественные дефекты СД2.

Заключение. Реализация интегративной, превентивной стратегии, включающей агрессивный контроль кардиометаболических факторов риска, ранний скрининг КН и целенаправленное назначение патогенетически обоснованной сахароснижающей терапии с нейропротективным потенциалом, является необходимым условием для снижения риска когнитивных нарушений и деменции у пациентов с СД2.

1. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Type 2 diabetes and cognitive dysfunction-towards effective management of both comorbidities. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):535–45. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30118-2.

2. Nagai M, Dote K, Forster CY. Is unrecognized cognitive impairment in hypertension unmasked by diabetes mellitus? Hypertens Res. 2022;45(6):1082–84. doi: 10.1038/s41440-022-00906-3.

3. SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group; Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK et al. Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: A randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(6):553–61. doi: 10.1001/jama.2018.21442.

4. Juul Rasmussen I, Luo J, Frikke-Schmidt R. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins: Associations with cognition and dementia. Atherosclerosis. 2024:398:118614. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.118614.

5. European Alzheimer’s & Dementia Biobank Mendelian Randomization (EADB-MR) Collaboration; Luo J, Thomassen JQ, Bellenguez C, GrenierBoley B, de Rojas I, Castillo A et al. Genetic associations between modifiable risk factors and Alzheimer disease. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2313734. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.13734.

6. Larsson SC, Traylor M, Malik R, Dichgans M, Burgess S, Markus HS; CoSTREAM Consortium, on behalf of the International Genomics of Alzheimer’s Project. Modifiable pathways in Alzheimer's disease: Mendelian randomisation analysis. BMJ. 2017:359:j5375. doi: 10.1136/bmj.j5375.

7. Kjeldsen EW, Thomassen JQ, Juul Rasmussen I, Nordestgaard BG, TybjaergHansen A, Frikke-Schmidt R. Plasma high-density lipoprotein cholesterol and risk of dementia: Observational and genetic studies. Cardiovasc Res. 2022;118(5):1330–43. doi: 10.1093/cvr/cvab164.

8. Wolters FJ, Koudstaal PJ, Hofman A, van Duijn CM, Ikram MA. Serum apolipoprotein E is associated with long-term risk of Alzheimer's disease: The Rotterdam Study. Neurosci Lett. 2016:617:139–42. doi: 10.1016/j.neulet.2016.02.018.

9. Rasmussen KL, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R. Plasma apolipoprotein E levels and risk of dementia: A Mendelian randomization study of 106,562 individuals. Alzheimers Dement. 2018;14(1):71–80. doi: 10.1016/j.jalz.2017.05.006.

10. Olmastroni E, Molari G, De Beni N, Colpani O, Galimberti F, Gazzotti M et al. Statin use and risk of dementia or Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Prev Cardiol. 2022;29(5):804–14. doi: 10.1093/eurjpc/zwab208.

11. Wang W, Norby FL, George KM, Alonso A, Mosley TH, Gottesman RF et al. Association of carotid intima-media thickness and other carotid ultrasound features with incident dementia in the ARIC-NCS. J Am Heart Assoc. 2021;10(9):e020489. doi: 10.1161/JAHA.120.020489.

12. El Husseini N, Katzan IL, Rost NS, Blake ML, Byun E, Pendlebury ST et al.; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Hypertension; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cognitive impairment after ischemic and hemorrhagic stroke: A Scientific Statement from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2023;54(6):e272–e291. doi: 10.1161/STR.0000000000000430.

13. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Kupfer S, Dormandy J; PROactive Investigators. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: Results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke. 2007;38(3):865–73. doi: 10.1161/01.STR.0000257974.06317.49.

14. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK et al.; PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279– 89. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.

15. Yaghi S, Furie KL, Viscoli CM, Kamel H, Gorman M, Dearborn J et al.; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone prevents stroke in patients with a recent transient ischemic attack or ischemic stroke: A planned secondary analysis of the IRIS trial (Insulin Resistance Intervention after Stroke). Circulation. 2018;137(5):455–63. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030458.

16. Nesti L, Tricò D, Mengozzi A, Natali A. Rethinking pioglitazone as a cardioprotective agent: A new perspective on an overlooked drug. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):109. doi: 10.1186/s12933-021-01294-7.

17. Ha J, Choi DW, Kim KJ, Kim KY, Nam CM, Kim E. Pioglitazone use and reduced risk of dementia in patients with diabetes mellitus with a history of ischemic stroke. Neurology. 2023;100(17):e1799–e1811. doi: 10.1212/WNL.0000000000207069.

18. Nguyen TT, Ta QTH, Nguyen TKO, Nguyen TTD, Van Giau V. Type 3 diabetes and its role implications in Alzheimer’s disease. Int J Mol Sci. 2020; 21(9):3165. doi: 10.3390/ijms21093165.

19. Xue M, Xu W, Ou YN, Cao XP, Tan MS, Tan L, Yu JT et al. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies. Ageing Res Rev. 2019:55:100944. doi: 10.1016/j.arr.2019.100944.

20. Cao B, Rosenblat JD, Brietzke E, Park C, Lee Y, Musial N et al. Comparative efficacy and acceptability of antidiabetic agents for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2018;20(10):2467–71. doi: 10.1111/dom.13373.

21. Hui EK, Mukadam N, Kohl G, Livingston G. Effect of diabetes medications on the risk of developing dementia, mild cognitive impairment, or cognitive decline: A systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis. 2025;104(3):627–48. doi: 10.1177/13872877251319054.

22. Willmann C, Brockmann K, Wagner R, Kullmann S, Preissl H, Schnauder G et al. Insulin sensitivity predicts cognitive decline in individuals with prediabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(2):e001741. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001741.

23. Pugazhenthi S, Qin L, Bouchard R. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in diabetic rats leads to activation of the transcription factor CREB in β-cells. Eur J Pharmacol. 2015:755:42–49. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.02.024.

24. Hao FL, Han XF, Wang XL, Zhao ZR, Guo AH, Lu XJ, Zhao XF. The neurovascular protective effect of alogliptin in murine MCAO model and brain endothelial cells. Biomed Pharmacother. 2019:109:181–87. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.064.

25. Ahmed F, Sufian Ahmad S, Mumtaz Alam M, Shaqiquzzaman M, Kalam Najmi A, Ahmed Khan M. Mechanistic insights toward progress in alogliptin beyond glycemic control: Translational perspective. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci. 2025;14(14):1–14. doi: 10.1186/s43088-025-00601-5.

26. Cohen A, Levine SZ, Vainstein G, Beeri MS, Weinstein G. New-generation antidiabetic medications and dementia risk in older adults with type 2 diabetes: A retrospective cohort study. J Prev Alzheimers Dis. 2025;12(8):100199. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100199.

27. Kim JY, Ku YS, Kim HJ, Trinh NT, Kim W, Jeong B et al. Oral diabetes medication and risk of dementia in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2019:154:116–23. doi: 10.1016/j.diabres.2019.07.004.

28. Li Z, Lin C, Cai X, Lv F, Yang W, Ji L. Anti-diabetic agents and the risks of dementia in patients with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Alzheimers Res Ther. 2024;16(1):272. doi: 10.1186/s13195-024-01645-y.

29. Monami M, Lamanna C, Desideri CM, Mannucci E. DPP-4 inhibitors and lipids: Systematic review and meta-analysis. Adv Ther. 2012;29(1):14–25. doi: 10.1007/s12325-011-0088-z.

30. Eliasson B, Moller-Goede D, Eeg-Olofsson K, Wilson C, Cederholm J, Fleck P et al. Lowering of postprandial lipids in individuals with type 2 diabetes treated with alogliptin and/or pioglitazone: A randomised double-blind placebo-controlled study. Diabetologia. 2012;55(4):915–25. doi: 10.1007/s00125-011-2447-3.

31. Chow J, Lim W, Li L, Yu Q, Zhong Y, Wang Z et al. Evaluation and comparison of efficacy and safety of mitochondrial modulator (Imeglimin) and DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: A Bayesian network meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2025. doi: 10.1007/s40618-025-02655-9.

32. Mita T, Katakami N, Yoshii H, Onuma T, Kaneto H, Osonoi T et al.; Collaborators on the Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A) Trial. Alogliptin, a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, prevents the progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: The Study of Preventive Effects of Alogliptin on Diabetic Atherosclerosis (SPEAD-A). Diabetes Care. 2016;39(1):139–48. doi: 10.2337/dc15-0781.

33. Lv Q, Yang Y, Lv Y, Wu Q, Hou X, Li L et al. Long-term effects of different hypoglycemic drugs on carotid intima-media thickness progression: A systematic review and network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1403606. doi: 10.3389/fendo.2024.1403606.

34. Петунина Н.А., Мартиросян Н.С., Валеева Ф.В. Сердечно-сосудистые исходы на фоне терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в зависимости от функции почек и комбинации с метформином: систематический обзор. Фарматека. 2022;29(11–12):66–75. doi: 10.18565/pharmateca.2022.11-12.66-75.

35. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. М. 2025.

36. Tabesh M, Sacre JW, Mehta K, Chen L, Sajjadi SF, Magliano DJ, Shaw JE. Associations of glycaemia-related risk factors with dementia and cognitive decline in individuals with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2025;42(10):e70123. doi: 10.1111/dme.70123.

37. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: A 2-year study. Diabetes Obes Metab.2014;16(12):1239–46. doi: 10.1111/dom.12377.

38. Wang B, Sun Y, Sang Y, Liu X, Liang J. Comparison of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pioglitazone combination therapy versus pioglitazone monotherapy in type 2 diabetes: A system review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(46):e12633. doi: 10.1097/MD.0000000000012633.

39. Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, Saulsberry WJ, Kohn CG, Doleh Y et al. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: A network meta-analysis. PLoS One. 2015;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879.

40. Abdul-Ghani M, Puckett C, Adams J, Khattab A, Baskoy G, Cersosimo E et al. Durability of triple combination therapy versus stepwise addition therapy in patients with new-onset T2DM: 3-Year follow-up of EDICT. Diabetes Care. 2021;44(2):433–39. doi: 10.2337/dc20-0978.

41. Шестакова М.В., Харахулах М.И., Белолипецкий Я.А. Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации алоглиптина и пиоглитазона в реальной клинической практике: результаты исследования PROsperity. Сахарный диабет. 2025;28(2):198–209. doi: 10.14341/DM13238.

42. Реестр ОХЛП и ЛВ ЕАЭС. ОХЛП алоглиптин + пиоглитазон. ЛП-№(000188)-(РГ-RU) от 12.07.2024. Доступ: https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC (дата обращения – 23.11.2025).

43. Betteridge DJ, DeFronzo RA, Chilton RJ. PROactive: Time for a critical appraisal. Eur Heart J. 2008;29(8):969–83. doi: 10.1093/eurheartj/ehn114.

44. Vademecum. Перечень ЖНВЛП пополнился 18 наименованиями. Январь, 2025. Доступ: https://vademec.ru/news/2025/01/20/perechen-zhnvlp-popolnilsya-18-naimenovaniyami/ (дата обращения – 23.11.2025).