Нестероидные блокаторы минералокортикоидных рецепторов как новый инструмент управления кардиоренальными рисками при сахарном диабете 2 типа

На сегодняшний день все больше возрастает важность таргетной кардионефропротекции, как одного из векторов многофакторной терапевтической стратегии для снижения риска развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа. Патологическая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и минералокортикоидных рецепторов (МКР) рассматривается как один из механизмов развития кадиоренального синдрома (КРС) при диабете. Блокирование данного патофизиологического пути у пациентов с ХБП и СД 2 типа способно разорвать порочный круг взаимоотягощающего поражения почек и сердца. ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в настоящее время являются стандартом терапии у пациентов с КРС на фоне СД. Но несмотря на их эффективность, остаточный риск прогрессирования ХБП в течение 4–5 лет остается высоким почти у половины пациентов с СД 2, преимущественно за счет многокомпонентных процессов гиперактивация МКР. Это вызывает целый ряд патологических реакций, затрагивающих весь организм и может способствовать поражению почек, сердца и развитию КРС у пациентов с СД 2 типа за счет стимулирования воспаления и фиброза. Развиваются функциональные и структурные изменения почек и сердца, что приводит к развитию метаболических нарушений, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистым осложнениям и прогрессирующей ХБП.  Фармакологическая блокада связывания альдостерона с МКР представляется эффективной дополнительной линией профилактики прогрессирования патологического каскада реакций КРС при СД 2 типа. Недавно разработанный селективный нестероидный антагонист МКР (нсАМКР) в лице препарата финеренон убедительно продемонстрировал улучшение почечных и сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ХБП и СД 2 типа. В данном обзоре подробно освещена роль МКР  в развитии кардиоренального синдрома при СД2 типа и ХБП, описаны механизмы эффективности блокады МКР в профилактике прогрессирования кардиоренального синдрома при СД 2 типа и отличие нестероидных АМКР от стероидных, представлены результаты РКИ, подтверждающие кардионефропротективный потенциал нсАМКР при ХБП и СД 2 типа, и место финеренона многофакторной терапевтической стратегии при СД 2 типа в клинической практике.

1. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Соловьева И.В. Финеренон – новый высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов для профилактики кардиоренальных осложнений у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2023; 19 (12): 16–28.

2. McCullough P.A., Amin A., Pantalone K.M., Ronco C. Cardiorenal nexus: a review with focus on combined chronic heart and kidney failure, and insights from recent clinical trials. J. Am. Heart Assoc. 2022; 11 (11): e024139. doi: 10.1161/JAHA.121.024139.

3. Салухов ВВ, Шамхалова МШ, Дуганова АВ. Кардиоренальные эффекты финеренона и его место в терапии хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Терапевтический архив. 2023;95(3):261-273.

4. Cannavo A, Bencivenga L, Liccardo D et al. Aldosterone and Mineralocorticoid Receptor System in Cardiovascular Physiology and Pathophysiology. Oxid Med Cell Longev. 2018 Sep 19;2018:1204598. doi: 10.1155/2018/1204598.

5. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Jul;64(1):69-78. doi: 10.1097/FJC.0000000000000091.

6. Bertocchio JP, Warnock DG, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor activation and blockade: an emerging paradigm in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011 May;79(10):1051-60. doi: 10.1038/ki.2011.48.

7. Belden Z, Deiuliis JA, Dobre M, Rajagopalan S. The Role of the Mineralocorticoid Receptor in Inflammation: Focus on Kidney and Vasculature. Am J Nephrol. 2017;46(4):298-314. doi: 10.1159/000480652.

8. Ong GS, Young MJ. Mineralocorticoid regulation of cell function: the role of rapid signalling and gene transcription pathways. J Mol Endocrinol. 2017 Jan;58(1):R33-R57. doi: 10.1530/JME-15-0318.

9. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor antagonist treatment in cardiac and renal diseases. Hypertension. 2015 Feb;65(2):257-63. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488.

10. Grune J., Beyhoff N., Smeir E., et al. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone's antifibrotic activity. Hypertension. 2018; 71 (4): 599–608. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10360.

11. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229. doi: 10.1056/NEJMoa2025845.

12. Barrera-Chimal J., Estrela G.R., Lechner S.M., et al. The myeloid mineralocorticoid receptor controls inflammatory and fibrotic responses after renal injury via macrophage interleukin-4 receptor signaling. Kidney Int. 2018; 93 (6) 1344–1355. doi: 10.1016/j.kint.2017.12.016.

13. Barrera-Chimal J., André-Grégoire G., Cat A.N.D., et al. Benefit of mineralocorticoid receptor antagonism in AKI: role of vascular smooth muscle rac1. J. Am. Soc. Nephrol. 2017; 28 (4): 1216–1226. doi: 10.1681/ASN.2016040477.

14. Lavall D., Jacobs N., Mahfoud F., et al. The non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone prevents cardiac fibrotic remodeling. Biochem. Pharmacol. 2019; 168: 173–183. doi: 10.1016/j.bcp.2019.07.001.

15. Mora-Fernández C, Domínguez-Pimentel V, de Fuentes MM, et al. Diabetic kidney disease: from physiology to therapeutics. J Physiol. 2014 Sep 15;592(18):3997-4012. doi: 10.1113/jphysiol.2014.272328.

16. Buonafine M, Bonnard B, Jaisser F. Mineralocorticoid Receptor and Cardiovascular Disease. Am J Hypertens. 2018 Oct 15;31(11):1165-1174. doi: 10.1093/ajh/hpy120

17. Brown NJ. Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2013 Aug;9(8):459-69. doi: 10.1038/nrneph.2013.110.

18. Biwer LA, Wallingford MC, Jaffe IZ. Vascular Mineralocorticoid Receptor: Evolutionary Mediator of Wound Healing Turned Harmful by Our Modern Lifestyle. Am J Hypertens. 2019 Jan 15;32(2):123-134. doi: 10.1093/ajh/hpy158.

19. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.11491116.

20. Barrera-Chimal, J., Lima-Posada, I., Bakris, G.L. et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in diabetic kidney disease — mechanistic and therapeutic effects. Nat Rev Nephrol 18, 56–70 (2022). https://doi.org/10.1038/s41581-021-00490-8

21. Abedini A, Wu J, Ma Z, et al. Revealing the antifibrotic mechanism of finerenone in the DOCA-salt nephropathy rat model using single nuclei and bulk transcriptomics. J Am Soc Nephrol. 2021;32:765

22. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2015; 314 (9): 884–894.

23. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD, et al; FIGARO-DKD study investigators. Design and Baseline Characteristics of the Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease Trial. Am J Nephrol. 2019;50(5):345-56. DOI:10.1159/000503712

24. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2252-63. DOI:10.1056/NEJMoa2110956

25. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al; FIDELIO-DKD study investigators. Design and Baseline Characteristics of the Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease Trial. Am J Nephrol. 2019;50(5):333-44. DOI:10.1159/000503713

26. Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, et al; FIDELIO-DKD Investigators. Finerenone Reduces New-Onset Atrial Fibrillation in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2021;78(2):142-52. DOI:10.1016/j.jacc.2021.04.079

27. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD, et al; FIDELIO-DKD Investigators. Blood Pressure and Cardiorenal Outcomes With Finerenone in Chronic Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Hypertension. 2022;79(12):2685-95. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19744

28. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al; FIDELIO-DKD and FIGARODKD investigators. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474-84. DOI:10.1093/eurheartj/ehab777

29. https://pharma.bayer.ru/

30. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al; American Diabetes Association. 11. Chronic kidney disease and risk management: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S191-202. DOI:10.2337/dc23-S011

31. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(5S):S1-127. DOI:10.1016/j.kint.2022.06.008

32. Blonde L, Umpierrez GE, Reddy SS, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 Update. Endocr Pract. 2022;28(10):923-1049. DOI:10.1016/j.eprac.2022.08.002

33. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2022;65(12):1925-66. DOI:10.1007/s00125-022-05787-2

34. Kolkhof P, Hartmann E, Freyberger A, et al. Effects of Finerenone Combined with Empagliflozin in a Model of HypertensionInduced End-Organ Damage. Am J Nephrol. 2021;52(8):642-52. DOI:10.1159/000516213

35. Green JB, Mottl AK, Bakris G, et al. Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint study (CONFIDENCE). Nephrol Dial Transplant. 2023 Mar 31;38(4):894-903. doi: 10.1093/ndt/gfac198.

36. Abedini A, Sánchez-Navaro A, Wu J et al. Single-cell transcriptomics and chromatin accessibility profiling elucidate the kidney-protective mechanism of mineralocorticoid receptor antagonists. J Clin Invest. 2024 Jan 2;134(1):e157165. doi: 10.1172/JCI157165.